维生素D缺乏性佝偻病-儿童神经内分泌专科-搜狐博客

营养性维生素D缺乏性佝偻病

维生素D缺乏性佝偻病(ricketsofvitaminDdeficiency)是小儿体内维生素D不足引起钙磷代谢失常的一种慢性营养性疾病。其主要特征为正在生长的长骨干骺端或骨组织矿化不全，或骨质软化症，多见于2岁以内婴幼儿。近年来，严重佝偻病发病率已逐年降低，但轻、中度佝偻病发病率仍较高。

　　【维生素D的来源及代谢】
人类通过内源性和外源性两种途径获得维生素D。皮肤中7-脱氢胆固醇在日光中紫外线照射下经光化学作用转变为胆骨化醇(cholecalciferol)，即内源性维生素D3，为人类维生素D的主要来源。从食物中获得的维生素D为外源性的，有来源于植物和动物两种，其生理作用基本相同。动物体中含维生素D3。植物中麦角固醇(ergosterol)在植物油及酵母中含量丰富，不被人体所吸收，经紫外线照射后才变为可被人体吸收的麦角骨化醇(calciferol)，即维生素D2。食物中维生素D在胆盐作用下，在小肠刷状缘经淋巴管吸收入血；皮肤合成的维生素D3直接进入血循环。这两种形式的维生素D在人体均无生物活性，它们进入血循环后即与血浆中的维生素D结合蛋白(DBP)相结合后被转运、贮存于肝脏、脂肪、肌肉等组织内。维生素D在体内须经过两次羟化作用后始能发挥生物效应：首先经肝细胞微粒体和线粒体中的25-羟化酶作用生成25-羟胆骨化醇(25-hydroxycholecalciferol，25-(OH)D3)，25-(OH)D3从肝脏释放入血，是维生素D在人体血循环的主要形式，常作为评估个体维生素D营养状况的检测指标，但其仅有微弱的抗佝偻病作用，必须与α-球蛋白结合，再转移至肾，经近端小管上皮细胞线粒体内的1a-羟化酶(属细胞色素P450混合功能氧化酶)作用下，再次羟化转变成1，25-二羟胆骨化(1，25-dihydroxycholecalciferol；1，25-(OH)2D3)。1，25-(OH)2D3生物活性约为25-(OH)D3的100～200倍，其受体存在于大部分组织，但其主要的靶器官是肠、肾和骨。1，25-(OH)2D3已作为一种类固醇激素，肾脏起内分泌腺的功能，维生素D3是一种激素前体，而DBP是维生素D内分泌系统运行中的一个关键成分，其携带维生素D及所有维生素D代谢产物到达各种靶器官。

　　【维生素D内分泌系统的调节】
机体主要通过严格控制肾脏1α-羟化酶活性来调控维生素D内分泌系统。1，25-(OH)2D3、甲状旁腺素(PTH)、降钙素和血清钙、磷浓度是主要调节因子。①婴儿血中1，25-(OH)2D3血浓度过高时可通过负反馈机制抑制25-OHD在肝内羟化和1，25-(OH)2D3在肾脏羟化过程；②PTH促进1-α羟化过程，增加1，25-(OH)2D3的合成；③低钙或高钙血症可刺激PTH分泌增加或减少而间接促进或抑制1，25-(OH)2D3合成；④低血磷可直接增加血浆1，25-(OH)2D3浓度；⑤生长激素、胰岛素和雌激素等也有促进1，25-(OH)2D3合成的作用。

　　【1，25-(OH)2D3的生理功能】
在正常情况下，血循环中的1，25-(OH)2D3约85％与DBP相结合；约15％与白蛋白结合，仅0．4％以游离形式存在而对靶细胞发挥其生物效应。1，25-(OH)2D3是维持钙、磷代谢平衡的主要激素之一，主要通过对肠、肾、骨等靶器官的作用发挥其抗佝偻病的生理功能：①促进小肠粘膜细胞合成钙结合蛋白(calbindin，CaBP)，促进钙、磷从肠道吸收，促使骨钙沉积。②增加肾小管对钙、磷重吸收，特别是磷的重吸收，提高血钙磷浓度，有利于骨的矿化作用。③促进成骨细胞增殖和破骨细胞分化，直接影响钙、磷在骨的沉积和重吸收。④与PTH、降钙素对维持体液和组织的钙、磷内环境起主要作用。

　　【病因】
1．日照不足只要经常接受日照，维生素D就能内源生成而不会缺乏。但大多数地域的自然阳光紫外线波长为296～310nm，不能通过普通玻璃窗；婴幼儿缺乏户外活动；大城市高大建筑阻挡了日光照射；大气污染如烟雾、尘埃可吸收部分紫外线，均使内源性维生素D生成不足。冬季日照时间短，紫外线较弱，故本病冬春季多见；我国北方冬季较长，佝偻病患病率明显高于南方。
2．维生素D摄入不足婴儿饮食中维生素D含量甚少，不能满足需要：牛乳中钙磷含量虽高但比例不适合(1．2：1)，不利于吸收；谷类、蔬菜和水果中含量几乎微乎其微，且不易吸收；肉或鱼中维生素D含量也甚少。人乳中钙磷比例虽然适宜(2：1)利于钙的吸收，但每升人乳中含维生素D＜1μg(1μg=40IU)，且受母亲饮食中维生素D含量的影响。蛋黄(3～3．5μg/g)、动物肝脏和婴儿配方奶粉维生素D含量较多。
3．生长过速骨骼生长速度与维生素D和钙的需要量成正比。早产或双胎婴儿体内贮存的维生素D不足，且出生后生长速度较足月儿快，易发生本病。
4．疾病因素肝胆、胃肠道慢性疾病，如婴儿肝炎综合征、先天性胆道狭窄或闭锁、脂肪泻、胰腺炎、慢性腹泻等均影响维生素D和钙磷的吸收、利用，严重肝、肾疾病亦可致维生素D羟化障碍、生成量不足而引起佝偻病。
5．药物影响长期服用苯妥英钠、苯巴比妥等抗惊厥类药物，可激活肝细胞微粒体氧化酶系统的活性，加速维生素D和25-(OH)D3分解成无活性的代谢产物；糖皮质激素能拮抗维生素D对钙的转运而导致佝偻病。

　　【发病机制】
维生素D缺乏性佝偻病可以看成是机体为维持血钙水平而对骨骼造成的损害。骨骼是重要的、易被利用的钙源，以维持细胞外液钙浓度正常。维生素D缺乏造成肠道吸收钙、磷减少，血钙水平降低，PTH分泌增加，以动员骨释放出钙、磷，使血钙浓度维持在正常或接近正常水平。但PTH同时也抑制肾小管重吸收磷，使尿磷排除增加，血磷降低。当血清钙，磷浓度不足时，骺软骨正常生长和钙化受阻，软骨细胞失去增殖、分化的正常程序，骨骺端临时钙化带被新形成、未钙化的骨样组织沉积，失去正常的形态，成为参差不齐、无规则的阔带，骨骺端增厚，向两侧膨出，形成临床所见的肋骨“串珠”和“手、足镯”等征，骨的生长停滞不前。扁骨和长骨骨膜下的骨质也矿化不全，骨皮质渐为不坚硬的骨样组织代替，骨膜增厚，骨质疏松，容易受肌肉牵拉和重力影响而发生弯曲变形，甚至病理性骨折；颅骨骨化障碍表现为颅骨变薄和软化、颅骨骨样组织堆积出现“方颅”(图5-5)。
图5-5维生素D缺乏性佝偻病和手足搐搦症的发病机制

　　【临床表现】
本病最常见于3月～2岁婴幼儿，主要表现为生长最快部位的骨骼改变、肌肉松弛及神经兴奋性改变。因此年龄不同，临床表现也不同。佝偻病的骨骼改变常在维生素D缺乏数月后出现，患有骨软化症乳母哺喂儿可在生后2月内即出现佝偻病症状。重症佝偻病常伴有消化、心肺功能障碍，并影响动作和智能发育及免疫功能。维生素D缺乏性佝偻病儿童期罕见。佝偻病在临床上分期如下：
1．初期多见于6个月以内，尤其3个月以内小婴儿。主要表现为神经兴奋性增高，如激惹、烦闹、睡眠不安、夜间啼哭，汗多且与室温无关，尤其是头部，刺激头皮而摇头擦枕出现枕秃。上述非特异性症状可作为临床早期诊断的参考依据。骨骼改变不明显，骨骼X线可正常，或钙化带稍模糊，血清25-(OH)D3下降，PTH升高，血钙浓度正常或稍低，血磷降低，碱性磷酸酶正常或稍高，此期可持续数周或数月，若未经适当治疗，可发展为激期。
2．激期除初期症状外，主要表现为骨骼改变和运动功能发育迟缓。
(1)骨骼病变
1)头部：因小儿身体各部骨骼的生长速度随年龄不同而异，故不同年龄有不同骨骼表现。①颅骨软化：是佝偻病最早出现的体征，主要见于6个月以内婴儿，检查者用双手固定婴儿头部，指尖稍用力压颞部或枕骨中央部位时，可有压乒乓球样的感觉，故称“乒乓头”。＜3个月的低出生体重儿近骨缝周围颅骨软化为正常现象。②方颅：多见于8～9个月以上的婴儿，额骨和顶骨双侧骨样组织增生呈对称性隆起形成“方盒状”头形(从上向下看)，严重时呈鞍状或十字状头形，方颅应与前额宽大的头形区别。③前囟闭合延迟：严重者可迟至2～3岁，头围也较正常增大。④乳牙萌出延迟：可迟至10个月甚至1岁多方出牙，3岁才出齐，有时出牙顺序颠倒，或牙釉质发育差，易患龋齿，甚至可影响到恒牙钙化。恒牙的门齿、犬齿和第一磨牙常表现为釉质发育差。
2)胸部：改变多见于1岁左右婴儿。①肋骨串珠：又称佝偻病串珠(rachiticrosary)，肋骨和肋软骨交界处因骨样组织堆积膨大而形成钝圆形隆起，以两侧第7～10肋最明显，上下排列如串珠状，因膨大的肋软骨也向胸腔内隆起而压迫肺组织，故患儿易患肺炎。②鸡胸及漏斗胸：由于肋骨骺部内陷，以至胸骨向前突出，形成鸡胸；如胸骨剑突部向内凹陷，则形成漏斗胸。③肋膈沟：由于膈肌附着处的肋骨受牵拉而内陷形成的一道横沟，又称郝氏沟(Harrisongroove)，卧位时尤其明显。上述胸廓病变均会不同程度影响呼吸功能，并发呼吸道感染，甚至肺不张。
3)四肢：①佝偻病手、足镯：多见于6个月以上的患儿。手腕、足踝部可形成钝圆形环状隆起。②下肢畸形：见于能站立或行走的1岁左右婴儿。由于骨质软化与肌肉关节松弛，小儿双下肢因负重可出现股骨、胫骨、腓骨弯曲，形成严重膝内翻(“O”型)或膝外翻(“X”型)畸形。长骨可发生青枝骨折。正常1岁以内小儿亦可有生理性弯曲和轻微的姿势变化，如足尖向内、或向外等，以后会自然矫正，须予以鉴别。
4)脊柱：患儿在会坐和站立后，因韧带松弛可致脊柱后凸畸形，严重患儿可伴有骨盆畸形，造成生长迟缓，女孩成年后怀孕可造成难产。
(2)肌肉改变：由于低血磷所致肌肉中糖代谢障碍，引起全身肌肉松弛、乏力、肌张力降低，坐、立、行等运动功能发育落后，腹肌张力低下、腹部膨隆如蛙腹。
(3)其他：重症患儿神经系统发育迟缓，表情淡漠，语言发育落后，条件反射形成缓慢；免疫力低下，易合并感染及贫血。
(4)血生化及骨X线改变：此期生化检测除血清钙稍低外，其余指标改变更加显著；X线长骨片显示骨骺端钙化带消失，呈杯口状、毛刷状改变，骨骺软骨带增宽(＞2mm)，骨质疏松，骨皮质变薄，可有骨干弯曲畸形或青枝骨折，骨折可无临床症状。
3．恢复期患几经足量维生素D治疗后临床症状和体征逐渐减轻、消失；血清钙、磷浓度数天内恢复正常，碱性磷酸酶约需1～2个月降至正常水平；骨骼X线影像在治疗2～3周后有所改善，出现不规则的钙化线，以后钙化带致密增宽，骨质密度逐渐恢复正常。
4．后遗症期少数重症佝偻病可残留不同程度的骨骼畸形或运动功能障碍，多见于＞2岁的儿童。临床症状消失，血生化正常，骨骼X线摄片干骺端病变消失。

　　【诊断】
根据维生素D摄入不足或日光照射缺乏史，佝偻病的临床症状和体征，结合血生化及骨骼X线检查可做出诊断。血清钙正常或降低，血磷＜40mg/dl，血清碱性磷酸酶＞500IU/dl(正常儿童＜200IU/dl)，尿cAMP浓度升高。25-(OH)D3是维生素D3在血浆中的主要存在形式，其正常值为25～125nmol/L(10～50ng/ml)，佝偻病早期血清25-(OH)D3即明显降低，维生素D3治疗时则升高，当＜8ng/ml时可诊断本病，是可靠的诊断指标。但一般医院无条件进行该项检测，因此，多以血生化及骨骼X线检查进行诊断。

　　【鉴别诊断】
本病需与以下疾病鉴别。
1．先天性甲状腺功能低下生后2～3个月开始出现甲状腺功能不足现象，并随月龄增大症状日趋明显，如生长发育迟缓、体格明显矮小、出牙迟、前囟大而闭合晚、腹胀等，与佝偻病相似，但患儿智能低下，有特殊面容，血清TSH、T4测定可资鉴别。
2．软骨营养不良本病头大、前额突出、长骨骺端膨出、胸部串珠、腹大等与佝偻病相似，但四肢及手指短粗，五指齐平，腰椎前突、臀部后突。骨骼X线可见特征性改变，如长骨粗短弯曲，干骺端变宽，呈喇叭口状，但轮廓光整，部分骨骺可埋入扩大的干骺端中。
3．与其他病因所致的佝偻病的鉴别(下表)

(1)家族性低磷血症：本病多为X连锁遗传病，其有关基因已定位于Xp22．1-p22．2，少数为常染色体隐性遗传，也有散发病例，原发缺陷为肾小管重吸收磷和25-(OH)D3羟化过程障碍。佝偻病症状多发生在1岁以后，2～3岁后仍有活动性佝偻病表现。血钙多正常，血磷明显降低，尿磷增加。对常规治疗剂量维生素D无效，需同时口服磷，且每日需给维生素D30．05～0．25μg，或1，25(OH)2D30．5～1．5μg/d。
(2)远端肾小管酸中毒：为远曲小管泌氢不足，大量钠、钾、钙从尿中丢失，导致继发甲状旁腺功能亢进，骨质脱钙及佝偻病症状，且维生素D疗效不显著。患儿骨骼畸形明显，身材矮小，代谢性酸中毒，多尿，碱性尿(尿pH＞6)，血钙、磷、钾均低，血氯高，且伴低钾症状。
(3)维生素D依赖性佝偻病：常染色体隐性遗传，分两型：Ⅰ型为肾脏1-羟化酶缺陷，致25-(OH)D3转变为1，25-(OH)2D3过程发生障碍，血中25-(OH)D3浓度增高；Ⅱ型为靶器官1，25-(OH)2D3受体缺陷，血中1，25-(OH)2D3浓度增高。两型在临床上均表现为重症佝偻病，血清钙、磷显著降低，碱性磷酸酶明显升高，并继发甲状旁腺功能亢进。Ⅰ型患儿可有高氨基酸尿症；Ⅱ型患儿的一个重要特征为脱发。
(4)肾性佝偻病：先天或后天原因所致的慢性肾功能障碍均会导致血钙低，血磷高等钙磷代谢紊乱；甲状旁腺功能继发性亢进使骨质普遍脱钙，骨骼呈佝偻病改变。体征多于幼儿后期逐渐明显，形成侏儒状态。

　　【治疗】
目的在于控制病情活动、防止骨骼畸形。
1．维生素D制剂①口服法：维生素D每日50～150μg，或1，25-(OH)2D30．5～2．0μg，视临床和X线骨片改善情况于2～4周后改为维生素D预防量(每日10μg)。需大量长期服用维生素D制剂时，不宜用鱼肝油，以防维生素A中毒。②突击疗法：重症佝偻病、或无法口服者可一次肌肉注射维生素D37500～15000/μg，2～3个月后口服预防量。治疗一个月后应复查疗效，如临床表现、血生化检测和骨骼X线改变无恢复征象，应与维生素D依赖性佝偻病鉴别。
2．钙剂维生素D治疗期间应同时补充钙剂。
3．对已有严重骨骼畸形的后遗症期患儿应加强体格锻炼，可采用主动或被动运动方法矫正。胸部畸形可作俯卧位抬头展胸运动。下肢畸形可作肌肉按摩(O形腿按摩外侧肌，X形腿按摩内侧肌)，增加肌张力，以纠正畸形。严重骨骼畸形可考虑外科手术矫治。

　　【预防】
1．充足的日光照射即可保证体内的25-(OH)D3和1，25-(OH)2D3浓度正常。因此，孕妇应多作户外运动，饮食应含丰富的维生素D、钙、磷和蛋白质等营养物质，防止胎儿官内维生素D储存不足。
2．处于生长发育高峰的婴儿应采取综合性预防措施，即保证一定时间的户外活动和给予预防量的维生素D和钙剂并及时添加辅食。新生儿生后2周应每日给予预防剂量维生素D10μg，至2岁；夏季目光充足、户外活动多，可暂停服用或减量。早产儿、低出生体重儿或双胎每日应给予维生素D20μg，3个月后改预防剂量。

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