早老综合症-脑外科专家顾建文教授-搜狐博客

早年衰老综合症（Hutchinson-Gilford Progeria syndrome），简称早衰症。1886年Hutchinson首例报道,1897年Guilford进一步描述,所以也称Hutchinson-Gilford综合征.后来文献中称为HGPS.流行病学调查显示,美国本病的发病率为1/800万,男女之比为1.5:1,97%为白色人种.早衰症是一种极端罕见的先天遗传性疾病，其患者身体的老化过程十分快速。而罹患此病孩童的年龄很少超过13岁，大约每八百万个新生儿之中就有一位得到此疾。美国国家人类基因组研究所所长柯林斯博士领导的小组最新研究显示，人体１号染色体上编码“核纤层蛋白Ａ”（ＬＭＮＡ，Lamin A）的基因发生变异，可能是导致早老症的最常见原因。柯林斯等共对２０名患早老症的儿童进行了研究，结果发现其中１８人的“核纤层蛋白Ａ”基因编码中，一个正常的胞嘧啶（Ｃ）都被错误地“拼写”成了胸腺嘧啶（Ｔ）。这个基因帮助形成细胞核周围的核膜，在早老症病人体内，它的变异导致细胞核畸形。柯林斯等在研究中采用了多种基因组学技术，包括全基因组扫描以及针对特定ＤＮＡ区域的高通量测序技术。柯林斯是国际人类基因组计划的美方项目负责人。他指出，如果没有人类基因组计划所提供的工具，发现导致早老症的基因变异几乎是不可能的。除柯林斯等人之外，尼古拉·莱维领导的一个法国研究小组通过独立的研究也发现，早老症由“核纤层蛋白Ａ”基因变异导致，这种基因变异的表现是ＤＮＡ一个碱基异常。柯林斯小组和莱维小组的研究论文，分别发表于新一期英国《自然》和美国《科学》杂志。

　　科学家希望这一发现有助于为早老症寻找对症的药物，并加深对人体衰老机制的了解。不过也有科学家提出，患早老症的儿童并不具有人类衰老的全部特征，因此可能不是人类自然衰老的加速版。虽然早衰症是一种遗传性疾病，但是发生的十分零星且很少在家族之中遗传下来。科学家们对早衰症尤其有兴趣，因为相关的研究可能透漏出关于正常人体老化程序的知识.早衰症的早期症状包括了发育迟缓、局部性硬皮病症状。当患者过了幼年期之后，其他的症状会变的更明显。例如发育受限、头发稀少以及狭小的脸部、口部与鼻子，都是早衰症患者的独特外观。早衰症患者通常具有小而虚弱的身体，就像老人一样。接下来症状将发展成为起皱纹的皮肤、动脉硬化、心血管疾病等。

除此之外，早衰症患者通常对阳光敏感，这是因为此病患者的身体无法进行正常人的DNA修复工作，而失掉细胞复制及蛋白质制造的功能。目前，有两个与早衰症有关的基因缺陷──CSA和CSB被发现，其中CSA基因位于第5号染色体上。这两个基因密码产生的蛋白质都与DNA修复以及复制转译机能有关。"动脉硬化"是早衰症患者常见的症状。在早衰症患者中，高血脂的问题是由于低密度脂蛋白增加及血中胆固醇增加所造成的。而动脉硬化的问题在每个早老症患者身上皆可看见。根据此临床发现，科学家推测和脂肪酸运输及氧化相关的基因表现亦可能为导致早衰症的可能原因之一。

早衰症最早是在1886年发现的，但一百多年来，科学家们对这种奇怪疾病的发病机制一直感到不解。美国国家人类基因组研究所所长Francis Collins领导的研究显示，人体第一对染色体上LMNA(Lamin A)的基因发生变异，可能是导致早衰症的最常见原因。Dr. Collins对20名患早衰症的儿童进行研究，果发现其中18人的"Lamin A"基因密码发生了一个单点突变，有一个胞嘧啶（C）的地方都被错误地"写"成了胸腺嘧啶（T），结果制造出少了五十个氨基酸的Lamin A。Lamin A是支持核膜的结构蛋白质，因此早衰症病人的细胞核核膜有一半出现畸形。LMNA的突变也和一些疾病如几种肌肉委缩症有关。不像其他加速性老化疾病，例如Werner综合症、Cockayne综合症或着色性干皮症，早衰症并非是由具有缺陷的DNA修复程序所引起。因为这些"加速老化疾病"展现了老化的不同面向，但是并非是每个面向。它们常被称之为"部分早衰症"

早衰症的诊断是根据患者的症状，例如肤质改变、发育异常以及掉发。此诊断可以借由遗传检验确认。临床表征：患者的外观和生长纪录是相当重要的诊断依据。早老症孩童除了有生长迟缓的问题外，最常见的表征如下。

1、典型的鸟型头，且为秃头。 2、身材矮小，体重不足。3、四肢瘦且关节变得明显。4、皮下脂肪减少。5、梨状胸，且锁骨短。6、青筋突出。特征性变化是：身长体重明显低于正常，10岁左右仍如4～5岁小儿的身长，相对地体重比身长减少更明显；皮下脂肪逐渐变薄，全身瘦削，面颊的脂层也消失，只剩耻骨上部的皮下脂肪；由于颜面骨及下颌骨特别小，头颅与前额相对地较大。眼眶较小故两眼突出，鼻突出且尖；耳廓常有畸形，两耳向前竖起，缺乏耳垂；嘴唇较薄，近似鸟脸；脱发由枕部开始，至3～5岁时几乎全部脱光，眉毛与睫毛也可脱落；头皮静脉怒张；乳齿和恒齿均发育延迟，并很早脱落，牙齿畸形。四肢与躯干比例正常，锁骨发育不全，特别短小，关节相对粗大并僵直，手指屈曲，指、趾甲常萎缩，末节指骨很短。皮肤薄，有皱纹，并出现棕色老人斑。下腹部、大腿近端和臀部硬肿。四肢浅表血管粗厚而显露，尤以桡动脉和手背静脉最为明显。语音尖而细。血压于5岁以后明显上升，心脏逐渐扩大，有时出现心绞痛、心肌梗塞或脑血管意外。也可发生肾结石而致急腹痛。步态如老人，走路时脚拖在地上，不能抬高。

临床实验室检查：尿中玻尿酸值会增加，血中脂肪值常会不正常。但此些检查对于诊断的帮助不大。X光检查：病患1~2岁时即会发现头颅骨、胸部、长骨及指骨会发生变化，另外会有骨质疏松，和软组织缺少的现象。

基因突变分析：早老症研究基金会已经发展出一套 "Diagnostic Testing Program" ，可透过此系统来了解基因是否已发生改变或突变。骨骼X线检查可见轻度脱钙，骺端肥大及干骺愈合较早，前囟持久开放，锁骨小或者由于骨分解而消失，指趾节末端有时不显影，在2～3岁时往往可见髋外翻。在实验室检查方面，可见血清蛋白结合碘、胆固醇、甘油三酯及β脂蛋白皆高于正常值，基础代谢率也偏高。晚期心电图显示冠状动脉供血不足。甲状腺、肾上腺和垂体功能未见异常。对胰岛素有拮抗现象。对生长激素反应正常。但性腺不发育或性发育明显迟缓。王以良等报告6例认为椎体"鱼口征"是本病特征，正侧位X线照片可见椎体四角边缘有类似张开的四条鱼口样凹陷，尤以胸腰交界处为明显。

早衰症的疗法目前没有一项被证实是有效的。大部分的治疗集中在减少并发症，例如冠状动脉绕道手术或低剂量阿斯匹灵。患者也可能受惠于高热量饮食疗法。生长激素疗法（Growth hormone treatment）也曾被尝试。

菌绿烯醇转移脢抑制剂（Farnesyltransferase inhibitor，一种抗癌药物）曾被提议用于治疗，但其使用目前大部分仅限于动物实验。其中一个使用该类抑制剂Lonafarnib的第二期临床试验于2007五月开始执行。

力及运动功能发育正常。

鉴别诊断根据多脏器浸润的临床症状和X线检查，若有肺部症状和皮疹、眼色素膜炎或关节炎则应高度怀疑本病，对可疑病例应作淋巴结、皮疹等活检。若见到非干酪样肉芽肿多可确诊。若肺部症状为主应作开胸肺活检或经气管肺活检。支气管肺泡灌洗，即使肺部病变不严重，灌洗液中可见大量的淋巴细胞，主要是T淋巴细胞。近年来作肺部扫描可发现胸部病变。应排除相似的慢性病，如结核病、霍奇金与非霍奇金淋巴瘤、结缔组织病、肝炎以及组织胞浆菌病等。

此病出生时正常,1~2岁后出现生长发育迟缓,身材矮小,平均身高100cm,呈与身高不成比例的低体重,平均12~15kg,性发育不成熟.少儿时即秃发,皮肤松弛,多皱纹,随年龄增大渐呈老年人面貌.患者头部特征包括颅面不成比例,小下颌,秃发,头皮静脉显露,眼凸,无眉毛,睫毛,钩形鼻.出牙延迟,声音弱,音调高.锁骨短小.四肢瘦小,关节僵硬,行走呈拖曳步态.指甲发育不良.智力发育正常.实验室检查示生长激素,甲状腺功能,甲状旁腺激素,肾上腺激素均正常.本病X线表现为骨质疏松,骺端肥大,干骺愈合提前,锁骨小.可侵犯心血管系统,有血压升高及动脉硬化为.早老症的病因尚未完全阐明,可能与遗传因素或炎症,损伤等引起脑垂体前叶功能不足有关,也可能因为结缔组织细胞不能对生长激素起反应,以致胶原发生老化.近年研究提示,端粒长度变短和端粒酶活性异常可能在HGPS早老的致病过程中起重要作用.细胞遗传学分析示同卵双生的HGPS患者皮肤活检示70%的细胞存在染色体异常46XY,inv ins(1:1)(q32:q44q23),提示与HGPS有关的基因可能位于插入染色体片段的断裂处.应与垂体性侏儒,Werner综合征及Turner综合征鉴别.垂体性侏儒身材矮小,但无早老面容及早年心血管病.Werner综合征又称成人早衰症,为常染色体隐性遗传疾病,一般在青春期后发病,全秃不常见,下颌骨完全正常,多合并白内障,硬皮病等疾患.Turne综合征与性染色体异常(45XO)有关,卵巢与外生殖器不发育,原发性闭经.另外,此患者未合并其他慢性疾病,可排除严重全身性营养或代谢紊乱引起的生长发育障碍.

1．Nance MA, Berry SA. Cockayne Syndrome: Review of 140 cases.

American Journal of Medical Genetics 1993; 42: 68-84.

2． Le Page F, Kwoh EE, Avrutskaya A, et al. Transcription-coupled Repair of 8-oxo Guanine: Requirement for XPG, TFIIH, and CSB and implications for Cockayne Syndrome. Cell 2000; 101: 159-171.

4． Hanawalt PC. The bases for Cockayne Syndrome. Nature 2000; 405: 415-416.

5. Premature-ageing gene found,Nature Science

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