26年前我参与的研究编入了世界疼痛教科书-脑外科专家顾建文教授-搜狐博客

因出差回到母校见到多年前启蒙导师胡三觉教授，73岁的胡教授师身着将军戎装，精神健硕。师生相见异常高兴。欣闻胡教授与李云庆、陈军获得2009国家科技进步一等奖，接受了胡锦涛主席的亲自颁奖，由衷感到高兴。谈论到该一等奖与我26年前参与的研究工作有直接关系，而我能够为该一等奖曾经贡献了一份自己的力量，则感到尤为高兴。1984年我作为第四军医大学的学生，就参加了胡三觉教授的研究团队。当时全世界微型计算机刚刚问世不久，而我在微电脑的兴趣，自己研发了一套单板机微电脉冲频率计数系统。该系统记录了损伤神经元痛伤害的数据。据此胡教授于1989年在英国疼痛杂志发表了相关论文。该文中的Acknowledgements对我本人及所做的工作专门提出了专门致谢。而该研究推进了世界上疼痛理论的研究，也解释了慢痛的交感激副交感神经支配之谜，并成为国际疼痛教科书的基本理论纳入了教材。回想这些年的工作，我的发展与教授当年的严谨培养分不开，更体会到大师之情素。也为自己参与的工作最终能够获得国家级荣誉而高兴。祝老师身体健康、万事如意。

转载：记领跑神经病理性痛模型研究的"三驾马车"
2010-03-30 09:09:23

国家科学技术奖励大会现场。[图片来源：国防部网站]

　　据国防部网站报道：

　　题记

　　2010年元旦过后的一个早晨，同在第四军医大学科技大楼办公的李云庆、胡三觉和陈军被军队和地方的几位记者团团围住。中央电视台军事部的记者率先发问：你们3位共同申报的“神经病理性痛模型的创建及其在镇痛机制和治疗研究中的应用”课题获得国家科技进步一等奖，这个题目听起来太深奥，您能不能用最简练的语言，将这个科学研究成果给我们总结一下，便于观众了解掌握。

　　面对摄像镜头，胡三觉教授稍作思考后作答：疼痛是人类的疾病，通过几十年的研究探索，我们原创了疼痛模型，初步探索了引发疼痛的机理，提出了治疗疼痛的思路和办法，就这么回事。

　　这回事可不是他说的那么简单啊！

　　一、他像一个有耐心的农民，一颗种子埋了几十年，不停地浇水施肥

胡三觉教授（中）带领学生进行疼痛研究攻关。[图片来源：国防部网站]

　　在第四军医大学，胡三觉教授是一个知名人物，他的疼痛研究，获得国家科技进步一等奖；而且歌唱得好，是教授合唱团领队。

　　胡三觉是江西修水人，虽已过古稀之年，但精神矍铄。认识他的人都说他是一个有思想的教授，一个充满智慧的人。原因在于，无论多么深奥的科学，他都能用最通俗易懂的话给讲清楚，学生们都爱听他讲课；他搞科研几十年，隔上几年就有惊人发现和突破。当然最主要的是胡三觉有搞科学研究的天赋和与众不同的感觉。

　　上世纪50年代后期，全国兴起了针灸研究热潮，当时遇到的最大难题就是对传统的针灸镇痛作用进行学术认定。

　　疼痛是什么？是一种感觉。有的疼痛是剧烈的，有的疼痛是慢性的，有的疼痛让人痛不欲生，尤其是战争产生的创伤疼痛。人们对疼痛感觉的承受能力也各不相同，甚至同一个人，由于时间地点等不同因素的影响，对疼痛的感觉也不尽一致。国际疼痛研究学会对疼痛的定义是：“一种不愉快的感觉和实际或潜在的组织损伤引发的情感经历。”

　　针灸到底能否镇痛，这个课题重重地敲击着胡三觉那颗年轻的心。他知道，真理和谬误之间只有一步之遥，要想说服那些持否定观点的人，就必须以科学的方式在真理和谬误之间划开一道泾渭分明的界线，找出一个让人信服的科学依据。

　　事隔几十年后，胡三觉欣慰地笑着说，实验并不复杂，收获纯属偶然。他们将兔子固定在实验台的架子上，只允许兔子的头部做上下活动，而不能左右摇摆，然后将电极插入兔子的鼻孔，通上交流电。在电极的刺激下，兔子感到疼痛时上下摆动，然后将兔子摆动的幅度和频率一一记录下来，形成一条可以用来对比分析的基础曲线。接着，将银针扎入兔子的相关穴位，再给予电流刺激，兔子的疼痛反应明显下降，表现出对电流刺激的不敏感性，记录下来的指标曲线明显舒缓。为了排除偶然收获的不准确性，他们不厌其烦地反复做了多次实验，结果出现惊人一致，胡三觉在心里断定，针灸具有局部镇痛作用。

　　几个月之后，论文出炉。范谨之、胡三觉、王复周的论文《针灸局麻作用的实验研究》在《人民军医》第11期杂志上发表。上海中医历史研究所对此进行了严密考证，被确认为我国最早的针刺麻醉原理研究文献之一。针刺镇痛实验成功，创造出定量检测动物疼痛反应的新方法，以令人信服的科学实验证明了中国针灸医疗具有镇痛作用。

　　胡三觉因此名声大振。这一年，他只有21岁。针刺镇痛实验的成功，使胡三觉与疼痛研究结下了一生之缘。

　　一个阳光明媚的早晨，胡三觉像往常一样，一头扎进实验室，在兔子身上做镇痛实验，试图证明针刺的镇痛机理。长时间的手术，使他十分疲惫，拿在手上的手术刀异常沉重，他在试图切除一个部位的骨组织时，一不小心失手，锋利的刀尖刺进了兔子的脊髓神经。他只好将那只兔子放置在一旁，从铁网里再揪出一只兔子继续进行实验。大约过了两个钟头，那只被损伤了脊髓神经的兔子，在排尿时发出痛苦的嘶叫声。胡三觉被兔子怪异的嘶叫刺了一下，并引起了他对科学发现的警觉。

　　走向科学研究成功的殿堂，有时就像一道稍纵即逝的闪电，有时可能被美丽的误区欺骗，有时可能陷入长满花簇的陷阱，有时因一时的迟钝与那成功的流星擦肩而过。胡三觉赶紧放下手中的实验，循声来到那只兔子面前，俯下身，轻轻碰了一下它的后腿，没想到兔子嘶叫得更加厉害。胡三觉想，这与正常的脊髓神经损伤后，应该出现的感觉减退或消失的症状完全相反。胡三觉敏锐地意识到，这不是一个偶然现象。

　　胡三觉的判断是正确的，他立即扑捉到了这种稍纵即逝的闪亮。经过无数次的反复实验，终于确定了对传统理论具有颠覆性的发现。

　　1971年夏天，在上海举办的全国针灸麻醉学术会议上，胡三觉代表第四军医大学作了震惊四座的学术报告--吗啡的镇痛作用可以因切断下行投射神经而消失，论断一出，石破天惊。

　　国际知名吗啡专家、中国学部委员邹冈神色凝重地对胡三觉说：“你能现场实验吗？年轻人，此事非同小可啊！”

　　胡三觉在层层专家的包围下，开始现场演示。无数次的实验早已让他轻车熟路，在切断兔子脊髓背外侧部的下行纤维后，切面以下的躯体对疼痛反应不但没有消失，反而更加敏感，进行针刺，镇痛作用消失，加大吗啡剂量实施麻醉，同样不起作用……时间仿佛凝固了，实验像一场魔术。

　　1976年，胡三觉等人在《中华医学杂志》第56卷第10期发表了《针刺和吗啡镇痛作用与脊髓下行抑制的关系的论文》。这一新发现比美国加州大学疼痛研究专家，曾任美国疼痛学会主席巴斯波恩“最先”在国际上发表的相关论文还早两年。脊髓下行抑制的原创性新论说，作为一项重要科学发现相继得到了国内外研究机构的证实。

　　在镇痛研究科学之路上，胡三觉始终没有忘记，科研要为战场服务，为那些舍身为国的受伤战友们服务。战伤治愈后的疼痛被称为烧灼痛，这种痛就像被火烤一样，其痛苦程度远远大于伤口痊愈之前，有的人因忍受不了这种疼痛宁愿选择自杀。这一战争后遗症，被各国政府密切关注，却始终拿不出一个有效的治疗办法。

　　面对这一世界性难题，胡三觉感到一种前所未有的重负压在肩上。从上世纪80年代开始，胡三觉在深入探索针刺镇痛原理的基础上，开始潜心烧灼痛发生机制课题研究……

　　那是一个月明风清的晚上，胡三觉在一只老鼠身上进行实验，在观察疼痛神经电波记录反应时，他一改顺势思维，对自发产生的无规则电波反应也作了仔细观察对比。他终于发现了天大的秘密，交感神经对病理疼痛竟然有兴奋作用，国际权威交感神经对痛感受器无作用的论断被他的新发现所否定。

　　为实现梦想，他拼搏了整整30年。他走得沉稳缓慢，像一个有耐心的农民，一颗种子埋了几十年，不停地浇水施肥，坚信并终于看到希望的嫩芽破土而出。

　　1989年，他的论文在世界上首次提出交感神经对痛觉感受器具有兴奋作用，并在国际权威杂志《疼痛》上发表。与此同时，胡三觉还破译了战场上由于精力高度集中，身体负伤而无疼痛感觉的现象。

　　疼痛研究就像在风中感受风，没有具体的形状和形态，也没有计量和标准可以测定，进行疼痛研究必需建立动物模型。

　　胡三觉知道，完全靠他一个人的力量可能不能登上他最后想要抵达的高峰。他开始了和年轻人的合作。

　　在李云庆、陈军和胡三觉等共同完成的“神经病理性痛模型的创建及其在镇痛机制和治疗研究中的应用”课题中，第一个突破性贡献就是创建了两种神经病理性痛模型，其中一个叫“背根节慢性压迫模型”，这一原创模型就是胡三觉和他的助手邢俊玲共同完成的。依靠疼痛模型，胡三觉发现了具有镇痛作用的下行抑制和交感神经，其相关论文1998年发表在世界著名《疼痛》杂志，较好地模拟了椎间孔狭窄引起的腰腿痛等疾病。这一中国原创模型，被美国耶鲁大学等多个国家实验室应用，通称CCD模型。国际学者引用超过130次，更让他自豪的是，2009年《疼痛》杂志主编巴斯波恩编著的专著《疼痛科学》，将他们创建的CCD模型列为国际通用的12个疼痛模型之一，是其中唯一由中国学者创建的疼痛模型。

　　胡三觉和他的科研团队，连续在国际著名期刊发表上数十篇高质量论文，引起了国内外同行的高度关注，得到了国家自然科学基金重点扶持，取得了一系列的新发现和突破，为获得国家科学技术一等奖奠定了坚实的基础。

　　二、在寂静的夜晚，世界的门就关上了……一旦进入科研王国，他连自己也不复存在，只有一长串待解的数据

李云庆教授（左一）带领学生进行疼痛研究。[图片来源：国防部网站]

　　李云庆身高1.7米左右，国字型的脸上长着一双细长的眼睛，目光炯炯有神。在第四军医大学他是公认的才俊，他30岁出国留学，一年半时间就提前拿到博士学位；33岁破格晋升为教授；35岁作为学员二大队的先进代表，在人民大会堂作事迹报告，教授、博导、全国重点学科主任、国家杰出青年科学基金获得者集于一身的他让北大清华学子赞佩不已；他39岁成为“长江学者”特聘教授；45岁晋升为三级教授，并当选国家一级学会中国解剖学会理事长……

　　1979年，李云庆以优异的成绩考入第四军医大学临床医学专业，从此开始了他与四医大一生的缘分。大学期间，18岁的李云庆像海绵吸收水分一样如饥似渴地学习，在图书馆他是抢占座位的常客。李云庆所在的学员二大队，是一个全面发展的优秀集体，英雄张华，为救落入粪池的老农而牺牲，被中央军委授予“富于理想，勇于献身的优秀大学生”荣誉称号；二大队部分干部、学员在华山冒着生命危险抢救受伤游客，被授予“华山抢险战斗集体”荣誉称号。这些身边的典型事迹影响并激励着包括李云庆在内的一代又一代学员。

　　1984年李云庆考上硕士研究生，继续在四医大人体解剖学专业攻读学位，师从著名神经解剖学专家施际武教授，同时受到我国人体解剖学大师李继硕教授的栽培。

　　暑去冬来，几番春秋，李云庆在四医大完成了硕博连读的学业，获得博士学位，并于1991年获得资助去日本国际著名学府京都大学深造。凭借12年的丰富积淀，他仅用一年半时间就提前完成了博士论文答辩，并在SCI收录的国际专业期刊上发表论文12篇。在当时，用如此短时间获得博士学位，在京都大学医学部百年历史上只有３人，李云庆是唯一的中国人。

　　崭露头角的李云庆被日本解剖学界誉为“肩负21世纪中国解剖学界历史使命的人”。就在他即将完成学业回国之前的一天深夜，不幸遭遇车祸。他骑的自行车被撞得像麻花一样，他的小腿、肋骨、锁骨等多处骨折并住院治疗40余天。原定4月回国的期限将到，但他的身体还没有完全康复，中日双方导师及同学都劝他继续留在日本治疗，直到完全恢复。

　　一个云淡风轻的日子，他拄着拐杖，迈着伤口还没愈合的双腿，一步一瘸，坚定地登上了回国的飞机。

　　“10年前，我的同学张华为救落入粪池的老农，献出了自己的生命，我虽然身体受伤，但生命无碍。我不能做愧对母校愧对战友愧对家乡父老的事。”他不仅仅是回到了养育他的祖国，还给自己的母校带回了自费102万日元购买的各类先进仪器设备。

　　李云庆全身心地投入“神经病理性痛模型的创建及其在镇痛机制和治疗研究中的应用”课题研究，从王复周、李继硕、施际武等老一辈教授手中，接过了对由于神经损伤所造成的疼痛——神经病理性痛进行探索的历史使命。

　　2004年世界卫生组织（WHO）、国际疼痛学会（IASP）向全球呼吁：慢性痛是严重的健康问题，其本身就是疾病。并把每年10月11日定为“世界疼痛日”。我国将每年10月的第二周定为“中国疼痛周”，韩启德副委员长特此题词：“免除疼痛是患者的基本权利和医师的神圣职责。”对于疼痛的关注和研究越来越引起人们的重视，但医学界对神经病理性痛的研究存在三大难题：缺乏理想的动物模型、没有阐明疼痛发生的机制、缺乏有效的治疗手段。

　　李云庆将科研方向主要集中在痛信息传递和调控机理的研究上。他说，疼痛研究的目的就是阐明机制、开发药物、指导治疗。按照疼痛发生的部位可以将其分类为躯体痛和内脏痛。至今，人们对躯体痛的发生、痛信息传递途径已经有了比较深入的了解。但与人体的其他功能一样，机体内还存在对痛信息的传递进行调控的系统，阐明该系统的组成并调动其发挥作用，则是启动机体本身的潜能，达到镇痛目的的一条捷径。所以，李云庆率领的团队一直致力于脑内具有内源性镇痛作用的中枢下行抑制系统的研究；通过建立以膀胱、直肠为代表的盆腔器官内脏痛模型，研究盆腔内脏痛信息的传导径路；通过寻找传递躯体信息和内脏信息神经纤维的共同终止位置，观察两者之间的相互影响；将基础研究的结果积极应用于指导临床治疗，通过在下行抑制系统的组成核团或其下行神经纤维束路的侧旁埋植微型电子刺激芯片等方法，通过遥控刺激激活下行抑制系统达到镇痛目的。

　　经过25年的努力，李云庆所率领的团队终于取得了关键性的成果，他们的研究证实了下行抑制系统的主要起源和终止部位及其神经递质种类，系统地完成了中脑边缘镇痛环路的形态学证实。首次用现代科学方法为祖国传统医学宝库中的“内病外治”、针灸、按摩等手段以及“牵涉痛”等提供了科学依据。他们还将成果应用临床实际，对疼痛疾患的治疗有效率超过90%，对疼痛的治疗起到了积极的促进作用。

　　创造该成果的攻关团队共在SCI收录的国际期刊发表了108篇疼痛研究的系列论文，其中李云庆所率领团队的论文数量就占了60篇，成为申报的“神经病理性痛模型的创建及其在镇痛机制和治疗研究中的应用”课题的重要支撑，为获得国家科技进步一等奖打下了坚实的基础。

　　他已经习惯了“开夜车”，在寂静的夜晚，世界的门就关上了，无论什么样的烦心事和热闹，都被他抛到脑后。一旦进入科研的王国，他连自己也不复存在，存在的只有实验研究和一长串待解的数据。节假日能够安静地在科室工作是他最大的享受，他总是微笑着说：“我们敬爱的李继硕教授说过，8小时内出不了科学家。我认为人们在学术水平上的差别也常常是在8小时以外形成的。”

　　三、像一头大青骡子拉开了套，既有马的灵气，又有驴的耐力，还有牛的负重

陈军教授（中）与团队成员讨论实验设想。[图片来源：国防部网站]

　　“神经病理性痛模型的创建及其在镇痛机制和治疗研究中的应用”课题的第二作者叫陈军，东北吉林人，47岁，说话思维敏捷，办事雷厉风行，当你正面与他接触，就会发现他是一个满身学究味很浓的大学教授，同时还会被他那双深邃智慧的眼睛所折服。他是一个充满梦想的人，一个有思想的人。

　　1986年，陈军从四医大毕业留校，获医学学士学位。之后，又以优异成绩考上四医大神经解剖学专业的硕士研究生，师从施际武和饶志仁两位教授。1992年，陈军硕士毕业后，经中日双方教授推荐获得了日本文部省外国留学生奖学金，李继硕教授亲自为他选定了研修的路子和导师。行前，李教授语重心长地对陈军说：“学校派你出去留学，希望你珍惜机会，学成后，一定回来。”

　　1993年4月，陈军经考试成为日本国立滋贺医科大学的文部省国费资助的外国人博士研究生，师从世界知名疼痛专家横田敏胜教授。横田教授是当时日本做疼痛电生理最好的教授之一，在日本医学界是有名的严师，在学业上以严格不近人情而著称。实际上，“严”是修炼科学家素养的最有效办法，从而培养了陈军探求科学真理的执着，甘耐寂寞的韧劲，远离功利的平凡之心。

　　陈军的聪明与踏实、好学与勤奋，让中日两位导师都十分欣赏。李继硕教授将日本朋友赞助给学科的外汇存在日本，放心地让陈军为科里采购先进设备，并且每月给他写一封信，希望他早日学成归国；横田则希望陈军留在日本工作，面对优越的研究环境，陈军没有动摇学成回国的誓言。

　　陈军带着两个学生，以最快速度，安装好从日本带回来的实验设备，立马投入研究工作。

　　在疼痛研究过程中，他首先从模型制作开始，选择什么样的模型呢？在千万个设定之中，在一次偶然的疼痛治疗阅读中，他发现古人用蜜蜂治疗风湿病，用自然的方法“以毒攻毒”。他灵光一闪，何不采用蜜蜂毒模型，有了这个想法，便开始大胆实验，他找来蜜蜂毒，抓出两只老鼠，一只放到实验架上，一只放到玻璃柜里，当他将蜜蜂毒注射到老鼠的脚板，也就5、6分钟的功夫，蜜蜂毒的药效开始显现，老鼠疼痛地抬起了右脚，随着疼痛的加剧，老鼠的右脚抬得越来越高，身体越缩越紧，脚掌几乎与身体持平，然后费劲的将脖子屈到身后，用嘴去安抚。陈军看呆了，他没想到老鼠的疼痛表现与人有着惊人的相似。陈军惊喜之余，赶紧取来吗啡，注射到疼痛万分的老鼠身上，7、8分钟后，镇痛作用收到效果，老鼠放下了疼痛的右脚，脚掌虽然还是发炎红肿，但身体不再剧烈颤抖，如此出奇的实验结果，让陈军激动不已。

　　在以后的岁月里，围绕蜜蜂毒模型研究，他带领自己的团队，进行了长达10年十余万次的实验，写出了30多篇SCI论文。陈军于1998年和1999年分别被邀请在庐山和北京举办的中国生理学会第20届全国代表大会暨学术会议和第二届神经科学大会暨第三届全国代表大会上做了专题报告。他建立的蜜蜂毒试验模型以及毒素相关痛发生的神经机理方面的创新性研究，在国际上产生了一定影响。2001年陈军被教育部聘为“长江学者”和“杰青学者”，学校任命他为神经生物学教研室副主任、研究所副所长。

　　第四军医大学领导关注着陈军的成长，在第二附属医院新建不久的科技大楼，拿出一层专门建立疼痛医学研究所，任命陈军为研究所所长。陈军果然像一头大青骡子拉开了套，既有马的灵气，又有驴的耐力，还有牛的负重。研究所是他亲自设计的，拥有国际一流的设备、国内一流的人才。

　　作为军人，陈军想的最多的是如何减轻因战争和训练伤后给官兵带来的疼痛。国际通行的镇痛药分为两类。一是“吗啡类”镇痛药，主要是注射式的，但镇痛时间有限。二是“非载体类”镇痛药，容易引起胃肠粘膜脱落、出血，一般服用不能超过5天。陈军在医学事业中有3大梦想，第一是建立国内最大的疼痛研究中心，第二是发明一种具有自主知识产权的镇痛新药，三是建立国内最好的疼痛诊治中心。第一个梦想如期得以实现，研究所按照国际标准建成，激光共聚焦显微镜等一千多万元的科研设备应有尽有。现代化的实验室使他如虎添翼，他向着第二个目标发起了冲击。1998年11月，陈军到南宁参加中华疼痛医学会议。当时他正在寻找一种没有镇痛作用的麻醉剂，而大多数麻醉剂都有镇痛作用。

　　在药品展览会上，他意外发现了一种由徐州第三制药厂生产的“依托米脂”，药商代表爽快地答应回到徐州后给他邮寄5管。陈军收到从徐州邮来的样品后，马上进行试验，让他万万没有想到的是，注射“依托米脂”后的区域明显疼痛消失。但是他翻阅了许多权威文献资料，均注明“依托米脂”没有镇痛作用。如此令人预想不到的结果，不正是自己苦苦寻找多年的镇痛药需要的功效吗？他怀着极大的热情，开始了深入实验。他专程赴徐州第三制药厂，购买了用于生产“依托米脂”的原料，回到西安后，一头扎进实验室，进行毒性、药效等试验。经过近一年的反复实验，他终于发现将注射改成口服效果更为理想。于是，他找到西安一家制药厂，一次生产了3万片。新药出来后，谁也不敢吃，他第一个带头吃。当时，他正准备去丹麦作博士后工作，恰巧肋骨被撞，疼得厉害，上飞机前他吃了几片新药，发现效果很好。1999年8月，他在奥地利维也纳召开的第九届疼痛世界大会上就“乙咪酯脊髓镇痛作用的研究”结果作了首次发言，引起了与会专家的广泛注意并获得了较高学术评价。

　　乙咪酯镇痛作用的发现导致了一类新型镇痛药物“镇痛新药E口服制剂”的诞生，新药对抑制自发痛效果达到90%以上，对痛敏抑制也达到50%以上，大大超过了国际通用镇痛药的效果，打破了传统镇痛药吗啡、杜冷丁极易成瘾和具有耐受性的弊端。2000年，获得国家专利并进行技术转让，作为“军特药”和国家“一类新药”相继获批，由海南一家制药厂进行批量生产。

　　1月11日上午，在庄严的人民大会堂，李云庆、胡三觉、陈军3位疼痛研究领头人参加了国家科学技术颁奖大会。李云庆从国家领导人的手中接过鲜红的烫金证书时，他激动的满眼泪花，几十年的艰辛付出，终于结出沉甸甸的果实，这是他们用使命和忠诚向党和人民上交的一份优秀答卷。

来源：新华网

最后修改于 2010-04-05 12:59 阅读(?)评论(0)

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